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lncRNAs的生物学功能-染色质控制

lncRNAs的生物学功能

特征性实例表明，RNA通过RNA-RNA、RNA-DNA和RNA-蛋白质相互作用，参与基因组组织、细胞结构和基因表达的几乎所有水平，通常涉及重复元件，包括3’非翻译区的小散在核元件。这些相互作用涉及染色质结构和转录的调节(见下文)、剪接(特别是通过反义lnc RNA)、蛋白质翻译和定位以及其他形式的RNA加工、编辑、定位和稳定性。

许多lncRNAs参与动物和植物细胞分化和发育的调节。它们还在生理过程中起作用，例如(在哺乳动物中)p53介导的对DNA损伤的反应，免疫细胞中的V(D)J重组和类别转换重组，细胞因子表达，内毒素休克，炎症和神经病性疼痛，胆固醇生物合成和体内平衡，生长激素和催乳素产生，葡萄糖代谢，细胞信号转导和转运途径还出现了lncRNAs与细胞膜和核酶的联系。

目前，越来越多的lncRNAs有他们自己的功能，各个功能领域也充满了他们。然而，几个趋同的主题正在出现，它们解释了lncRNA在分化和发育中的普遍性和重要性:ln crna与染色质修饰蛋白的关联；来自发育“增强子”的lncRNAs的表达；和RNA成核相分离凝聚层的形成。

染色质结构的控制

染色质的表观遗传修饰控制着复杂生物体的分化和发育。已知在植物中DNA甲基化由小的非编码RNAs指导，在真菌和动物中异染色质形成和表观遗传基因沉默需要RNAi途径。哺乳动物的新DNA(胞嘧啶5)-甲基转移酶3A (DNMT3A)和DNMT3B，而不是维持性DNA甲基化酶DNMT1，以高亲和力结合siRNAs。反过来，DNMT1(在DNA复制后恢复半甲基化CpG二核苷酸的甲基化)结合lncRNAs，以改变其同源位点的DNA甲基化模式，但这在很大程度上仍是未探索的领域。

有100多种不同的组蛋白修饰是由酶在植物和动物基因组的无数不同位置上不同地建立的，以控制发育过程中的基因表达。研究最多的是多梳抑制复合物1 (PRC1)和PRC2，它们催化组蛋白H2A Lys119的单泛素化(参考文献。225)和组蛋白H3 Lys27 (H3K27)的二甲基化和三甲基化，但在哺乳动物中，两种复合物都不含序列特异性DNA结合蛋白218。早期的研究表明，PRC2和/或相关的H3K9甲基转移酶G9a在小鼠X染色体失活期间被Xist186募集，并且在小鼠中通过Airn226和Kcnq1ot1控制亲代印记(参考文献。227)，尽管这些关联涉及复杂性和不确定性。

随后对人类细胞中3300多种lnc RNA的调查显示，约20%(但只有约2%的mRNAs)与PRC2相互作用，其他lnc RNA与其他染色质修饰复合物相关230。此外，这些RNA选择的缺失导致通常被PRC2沉默的基因的去阻遏(参考文献。230).PRC2与胚胎干细胞中的9000多个RNA 相关联。关于这些关联是非特异性的还是与不同RNA的特异性高亲和力相互作用，存在相互矛盾的报告，尽管这些替代方案并不相互排斥。最近的一些研究表明，RNA是PRC2染色质占据、PRC2功能和细胞状态定义所必需的，并且PRC2与RNA的相互作用可以调节转录延伸。PRC1功能似乎也受RNA控制。然而，去除RNA蛋白质相互作用由于下拉分析中使用的许多抗体的低亲和力而变得复杂，例如，PRC2具有至少两个结合RNA228的亚单位。基于高亲和力生物素-链霉亲和素下拉的变性交联免疫沉淀(dCLIP)的最新发展表明，PRC2与富含G的RNA基序(包括RNA G-四链体)相互作用，以实现RNA介导的募集的特异性。

其他lncRNAs与基因激活Trithorax复合物(甲基化H3K4)相关，包括参与维持干细胞命运和谱系特异性的增强子RNAs。在小鼠长期记忆形成过程中，H3K9二甲基化由lncRNAs调节。lnc RNA还控制许多非组蛋白的甲基化，这些非组蛋白与动物细胞信号、基因表达和RNA加工有关。

许多参与调节染色质结构的其他蛋白质，包括HOX蛋白，先锋转录因子如NANOG，OCT4(也称为asPOU5F1)，SOX2和其他高迁移率族(HMG)蛋白，以及SWI/SNF染色质重塑复合物的蛋白质，只有模糊或混杂的DNA序列特异性，这表明其他因子在细胞分化和发育的不同阶段参与确定其靶。此外，锌指转录因子CTCF的结合位点选择，与粘附蛋白复合物一起锚定染色体环，在早期细胞分化过程中，被证明受紧邻Xist (Jpx)的lncRNA控制，从而在全基因组范围内调节染色质拓扑结构。CTCF结合数千种RNA，包括Xist、Jpx和lncRNA Xist反义RNA (Tsix)，其靶向CTCF到X失活中心。

有大量证据表明，RNA可以指导染色质重塑复合物，尽管DNA和组蛋白修饰(也可能由调节性RNA指导)所决定的可及性可能也有作用。黑腹果蝇Hox蛋白双体(控制前-后模式)通过其同源结构域结合RNA。SOX2通过其HMG结构域以高亲和力结合RNA，HMGB家族的其他成员也是如此。

在小鼠胚胎发生期间，Sox2基因座也表达重叠的lncRNA，并且有充分证明的lncRNA的例子，其与SOX2相互作用以调节多能性、神经发生、神经元分化和脑发育。SWI/SNF核小体重塑复合物针对染色质中的特定位点，或者在广泛的分化过程和癌症中被包括XIST和增强子RNA在内的lncRNAs所拮抗。

lncRNA MaTAR25在乳腺癌中过表达，通过与转录辅激活子PURB271相互作用，反式调节张力蛋白1基因。主转录因子成肌细胞决定蛋白(MYOD)可以将哺乳动物成纤维细胞重编程为肌肉细胞，是体内肌肉分化的核心，受lnc RNA 的调节，肌肉基因表达的其他方面也是如此。转录因子CBP的先驱也结合RNA，包括那些从增强子转录的RNA，以刺激组蛋白乙酰化，从而刺激转录。一些转录因子(OCT4，NANOG，SOX2和SOX9)也受lncRNAs的调节，包括假基因衍生的lncRNAs，并相互调节lncRNAs282的表达。增强子衍生的lncRNAs也调节核激素受体ESR1的表达和CCAAT/增强子结合蛋白-α (CEBPA)。