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JCI：miRNA编辑对癌细胞侵入力有重要影响

若诊断结果显示某人患有一种大脑肿瘤多形性胶质母细胞瘤(GBM),这对他往往是具有打击性的,因为可用于治疗这种肿瘤的方法很少,并且该癌症具有较差的预后.那些可以消除其他恶性肿瘤的疗法,例如化疗或外科手术,对于GBM患者来说只是可以延长一点有限的生命罢了.

新加坡A*STAR生物工程和纳米技术研究所的Shu Wang解释到：“由于肿瘤细胞会大量入侵正常脑组织,而且又容易产生治疗抵抗性,因此这种疾病经常复发.该癌症高度致命的自然特性导致恶性GBM患者的平均生存期大约只有一年.”科学家们一直在寻找针对该疾病的有效治疗方法,而现在Wang等人的研究可以为对抗这种致命疾病提供一个有用的策略.

一些基因并不编码生产蛋白质的mRNA,而是编码小片段的microRNAs来调控其他mRNA的表达.一些miRNAs会被酶进一步编辑,其中特定的腺嘌呤核苷酸被改为了肌苷,即经历了“由A到I”的改变,这会显著的改变microRNA的靶标偏好性.之前的研究已经证实了异常的mRNA编辑与脑癌之间的联系,而现在,Wang的研究团队又调查了一组miR-376簇的作用.

这一基因簇的其中一个产物是miR-376a*,它在健康的人类组织中通常会经历“由A到I”的编辑过程.通过分析原发性肿瘤组织和胶质瘤癌细胞系,研究人员确定了,许多GBM细胞往往会携带未经编辑的miR-376a*.更重要的是,对患者肿瘤的比较分析显示,未编辑miR-376a*的过高水平与肿瘤的较大体积有关(图1).

上:未编辑的miR-376a*促进了小鼠脑瘤模型中恶性肿瘤的生长(深红色); 下:编辑过的miR-376a*限制了肿瘤的生长(深红色),使之转变为了非侵入性的肿瘤.

该小组接下来的研究证实了这种联系.研究人员向体外培养的非扩散性胶质瘤细胞系中引入了未编辑的miR-376a*模拟物,并将这些细胞移植到了小鼠体内；之后,他们发现这些细胞形成了大而无规则的肿瘤,并且肿瘤能快速杀死它们的宿主.通过比较,表达编辑过的miR-376a*的细胞则是相对静止的,肿瘤的生长也很有限.Wang和他的同事们还检测到,未编辑的miR-376a*与编辑过的miR-376a*所影响的基因种类是完全不同的,其中的一些似乎负责了它的有害影响.

Wang说：“miR-376a*中由A到I的单碱基改变影响了该miRNA对靶标基因的选择,进而转变了它的功能,使之从抑制侵入转向了talen促进胶质瘤细胞的侵入力.”他补充到,这些结果还强调了,强制表达编辑过的miR-376a*有望成为治疗GBM的一个新策略.现在,Wang和他的研究小组正探索不同的递送机制来实现这项疗法.