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免疫细胞过继转移与抗肿瘤绿色治疗模式的建立

2013年细胞治疗技术研讨会官方网站

近年来，随着免疫学、干细胞生物学、组织工程学等相关研究的快速发展，全球在细胞治疗领域已经进行了大量的探索，且部分基础研究成果已经在肿瘤、心血管系统疾病、糖尿病等重大疾病中得到应用。我国的细胞治疗也正在迅速发展，并出现了一些喜人的临床成果，但是，细胞治疗是目前最复杂的生物疗法，有许多的技术难点尚未突破，确切的作用机制还不清晰，特别是临床应用的有效性和安全性依然是目前关注和争论的焦点。

本届大会为该系列研讨会的第四届，将继续以转化医学为切入点，将基础研究与临床应用相结合，邀请国内顶尖的细胞治疗领域基础研究和临床专家，围绕细胞治疗的研究现状与发展趋势、最新技术及存在的问题等热点议题展开讨论，如：DC免疫细胞治疗、骨髓移植治疗、干细胞治疗、基因治疗等。促进我国细胞治疗技术的转化与应用，提高研究与应用水平。

此次研讨会还将针对行业关注的政策法规、细胞制品的质控、相关操作标准规范、临床应用规范化管理等问题，邀请相关专家进行深入探讨，推进行业的健康规范发展。

部分嘉宾演讲摘要：

冯晓明研究员

中国食品药品检定研究院

干细胞与组织工程技术标准的研究

制定了干细胞及组织工程产品用细胞指南、人源细胞质量控制指南、组织操作规范（cGTP）等标准，对组织工程材料、材料表征和降解、重建骨评价、免疫源性检验方法学研究和技术标准建立，弥补了相关检验方法学空白

 本研究共开展21个行业个标准的研究，基本形成组织工程基础标准（术语学、分类）、材料标准、检验方法学标准（免疫源性）、评价标准和组织工程产品制备、保存、管理等系列标准。

 受理检验组织工程产品100多批次，发布组织工程产品检验报告20余份，促进了产品的产业化进程。

韩英教授

第四军医大学西京医院

干细胞和肝脏的再生与修复

我国是一个肝炎大国。由病毒性因素、酒精性因素、免疫及代谢性因素、药物性因素等引发的肝病的发病率呈逐年增高的趋势。据不完全统计，2007年我国的终末期肝病的人数已达到600万。目前肝移植被认为是终末期肝病的唯一有效治疗手段。但是由于供肝严重缺乏、费用昂贵及移植后的免疫排斥反应等限制了肝移植的广泛应用。寻找肝移植以外的终末期肝病的有效治疗手段是近些年来各国学者不断的追求目标。1999年，美国学者Petersen等通过性别交叉骨髓移植实验证实了骨髓可作为肝脏干细胞来源之一。此后相继有研究报道，骨髓细胞可修复动物肝损伤，将同种骨髓干细胞移植到四氯化碳诱导的肝损伤模型小鼠，talen骨髓干细胞能特异性地迁移到受损肝组织，且移植后模型小鼠的肝脏、脾脏肿大及肝坏死均得到改善，肝脏酶学指标降低等。2005年德国科学家率先将骨髓细胞治疗肝损伤的研究应用于临床，发现移植的骨髓干细胞可促进肝脏再生，开辟了骨髓干细胞治疗肝脏疾病的新篇章。此后，相继有国内外多个研究小组均进行了相关的研究报道。这些研究总体认为干细胞移植治疗是有效的。但多缺乏对照、随访时间也短。我们课题组先后从基础到临床等方面展开了一系列工作，走在国内领先地位。自体干细胞移植技术应用于肝病的治疗，已取得了不错的临床效果。但其具体的作用机制仍不清楚，目前研究认为，干细胞主要通过三方面发挥作用：通过转分化为肝细胞发挥替代作用，细胞融合机制及旁分泌机制。干细胞是一个混合细胞。我们课题组通过对比各纯化细胞亚群移植后对损伤鼠肝脏的修复作用，提出CD14+干细胞是发挥治疗作用的效应细胞，可通过促进肝细胞增生、降解细胞外基质发挥作用。干细胞用于肝病治疗的研究仍有许多问题有待解决，如干细胞的来源与种类、干细胞治疗肝病的机理、及最适合的人群等。目前，临床研究急需开展多中心的RCT研究，以进一步明确干细胞治疗肝病的适应症、明确影响疗效的各种因素、验证有关治疗机理的基础研究成果，最终制定出临床指南。基础研究需要开展多学科的协作研究，汇集干细胞学、肝病学、细胞生物学、分子生物学和遗传学等各领域的人才，集中攻关，阐明干细胞向肝细胞定向分化的调控机理、干细胞调控肝病肝脏微环境的作用机制、干细胞对肝病时免疫功能的调控等。

刘晶教授

大连医科大学附属第一医院

 Stem Cell Therapy Facility Design in Developing Countries and Its Application in Stem Cell Research and Clinical Treatment Abstract（600words） 

At present, developing countries, like China, are pursuing stem cell research more aggressively, where many cell therapies are being undertaken. The advanced facilities for stem cell therapy are of great importance for the realization and enhancement of these stem cell transplant procedures. Construction of a new advanced stem cell transplant facility is obviously difficult and implementing advanced facility for stem cell transplant at a lower cost is important for developing countries. However, there is no consensus guideline in stem cell transplant therapy facility design and development and little detailed information is available.

The Sino-UK Regenerative Medicine Center was designed and constructed from a developing country's perspective, in a comprehensive hospital setting that is compliant with good manufacturing practice (GMP) regulations, and to facilitate the development and clinical application of stem cell therapies and innovation within the public health system. The main feature of the design idea is to build a clinical application and technology research and development platform under international criterion, and to establish standardized protocols of stem cell transplant for clinical treatment in Liaoning Province. In addition, to investigate the technologies and facilities for stem cells from different origins and to guide the research and development of stem cell technique from clinical applications.

The Center has now been approved of "The Clinic Regenerative Medicine Centre of Liaoning Province" in Feb.2010 and "State-level Stem Cell Transplantation and Regenerative Medicine International Scientific and Technological Base" of the Ministry of Science and Technology of the P.R.China in Apr.2010. Extensive international cooperation has been made with the most famous academic institutions worldwide. For the recent five years, we have set up a new scientific research and technology transformation platform, with significant achievements on stem cell research and clinical applications. We have developed advanced technologies for stem cell collection, purification and expansion, as well as stem cell tracing and implantation technology; biomaterials R&D and three-dimensional culture for disease-specific tissue engineering. For the stem cell clinical applications, the standardized protocol of disease-specific stem cell therapy including cell transplantation for the treatment of cancer, central nervous system degeneration diseases, and end-stage liver diseases, psychological assessment during perioperative operation and standardized nursing procedure have been carried out and investigated.

刘华教授

复旦大学附属中山医院肿瘤生物治疗研究室

生物治疗和靶向药物在肿瘤治疗中的联合应用

恶性肿瘤的细胞免疫疗法是调动机体的免疫力，激活免疫效应细胞主动识别和杀伤肿瘤细胞的较为理想的方法。对防治肿瘤的复发和转移有独特的好处。但对于较大的实体肿瘤患者治疗较为困难，由于肿瘤的负荷较大和肿瘤对机体免疫系统的逃逸。

肿瘤的靶向治疗对较大的实体肿瘤有较好的疗效。在治疗过程中坏死的肿瘤组织不仅可释放肿瘤抗原，还可以产生热休克蛋白，刺激机体的免疫系统，使局部和全身免疫功能增强。对于克服肿瘤的免疫逃逸和打破肿瘤免疫封闭均有积极的作用。

对恶性黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌患者进行了以细胞毒T淋巴细胞过继性细胞免疫治疗联合靶向治疗。对治疗后的疗效和患者的细胞和体液免疫功能的变化进行了系统的观察。

治疗后患者的临床症状多有明显改善，伴随着胸、腹水的减少，肿瘤的缩小和肿瘤标志物的明显下降或恢复正常，以及生存期的延长。另外，我们还观察到这一治疗方法还可强烈地激活晚期肿瘤患者的细胞和体液免疫功能，表现为外周血中的单核细胞和嗜酸性细胞计数的显着增多以及免疫球蛋白IgG和IgA的明显升高。同时，靶向药物的临床毒副作用似乎有所减轻。

本研究的结果提示肿瘤的细胞免疫疗法联合靶向治疗可为恶性肿瘤的治疗提供了一种较为理想的可以互补的治疗策略。

栾佐教授

海军总医院儿科

细胞移植治疗新生儿脑损伤及其策略商榷

重度新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic ischemia encephalopathy, HIE））和早产儿脑白质损伤（whiter matter damage, WMD）是导致儿童脑瘫、智力障碍的主要病因，目前尚无有效方法。鉴于新生儿发育的特点，HIE以足月新生儿脑神经元凋亡坏死、灰质损伤为主，WND以早产儿脑少突前体细胞凋亡坏死、白质损伤为主。围产期缺血缺氧是新生儿脑损伤主要诱因，故两者均为一过性病变，是适宜的干细胞移植治疗脑损伤的临床研究适应征。

国内外学者分别采用神经细胞、神经前体／干细胞、间充质干细胞、脐带血细胞、单个核细胞移植治疗ＨＩＥ、ＷＭＤ的动物实验研究，探索细胞治疗的机制与疗效。美国杜克大学在全球招募志愿者，进行自体脐带血细胞移植治疗新生儿重度ＨＩＥ的临床试验。由于WMD主要是OPCs损伤，而HIE则主要是神经元损伤，我们采用NPCs／ＮＳＣｓ移植治疗HIE，少突胶质前体细胞（oligodendrocyte progenitor cells, OPCs）移植治疗WMD，即采用与受损靶细胞前体细胞一致的干细胞/功能细胞移植策略，以期替代修复损伤的神经组织。我科05采用神经前体细胞移植治疗一例重度HIE取得一定疗效，此后又开展了多中心临床研究，初步结果表明神经前体／干细胞（neural progenitor cells, NPCs）移植治疗新生儿重度ＨＩＥ有效。对于急性脑损伤，尽早移植细胞，挽救凋亡的宿主细胞可能是提高疗效的关键。但由于病灶炎症环境使得移植细胞大量死亡造成疗效下降，为了提高移植细胞存活率和挽救患者自身受损细胞，我们在细胞移植的基础上，联合干细胞活性因子，进一步提高了干细胞移植疗效。

作者在介绍国内外相关研究进展和自身研究成果的同时，以新生儿脑损伤为例，阐述了细胞治疗脑损伤的研究思路、原则和策略。

马东初*，于卉影，陈伟，李长岭教授

沈阳军区总医院医学实验科

自体免疫细胞治疗技术细胞制品制备面临挑战与持续改进的思考

自体过继细胞免疫治疗技术已经成为肿瘤治疗的重要手段之一。在我国该技术已经进行临床应用，部分省份已经将其纳入医疗保险。然而，该技术的一些方面，仍面临许多挑战，需要持续改进。本文主要讨论了在cGMP生产设施设计、建设和管理，细胞制备质量控制和无菌试验等三方面存在的问题，并提出改进意见。

孙凌云教授

南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科

异体间充质干细胞移植治疗自身免疫病基础和临床研究

间充质干细胞( MSCs)是来源于发育早期中胚层的多能干细胞，具有高度自我更新能力和多向分化潜能，广泛存在于全身多种组织器官，可在体外培养扩增，并能分化为神经细胞、心肌细胞、成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞等，在细胞替代治疗及组织工程方面具有极大的应用价值。

我们用异基因正常鼠、人骨髓或脐带来源MSCs移植狼疮鼠（MRL/lpr），发现移植后尿蛋白显着下降，疾病活动相关指标得到改善，且肾脏病理学变化明显减轻, 移植过程中及移植后均无排斥反应发生。同时发现经外周静脉输注的异基因MSCs可迁移到病变小鼠脾脏、肾脏、肝脏、皮肤等组织，上调脾脏及淋巴结组织Foxp3+Treg比例及抑制炎症趋化因子HMGB1、MCP-1表达。新近研究发现输注体外扩增的自体或异体骨髓来源MSCs可明显降低胶原诱导关节炎（CIA）小鼠关节评分，抑制骨质破坏。这种治疗作用的发挥除MSCs显着抑制Th1细胞分化外，还表现为MSCs可上调Treg比例、促进Th2细胞分化；同时有研究表明MSCs的成骨、成软骨分化功能也在其促进骨质修复方面发挥重要作用。MSCs可通过抑制Th1及Th17细胞分化及相关因子的表达，上调Treg及促进Th2细胞分化，发挥抗炎及免疫调节作用，减小MS模型鼠大脑病变范围，降低MS疾病评分，且不同种属及组织来源MSCs均可发挥治疗作用。

我们自2007年3月在世界上首次开展异基因MSCs移植治疗重症难治性SLE患者，取得显着临床疗效。异基因骨髓或脐带来源MSCs移植可降低SLE患者疾病活动性评分，改善蛋白尿、肾功能及血清学指标，延缓系统受累，诱导疾病缓解，减少激素及免疫抑制剂用量，减轻药物相关并发症。对其机制方面的研究发现，正常MSCs可上调SLE患者外周血Treg细胞数量，抑制Th2体液免疫反应，抑制抗体产生，纠正患者体内细胞及体液免疫失衡。

此外，我们开展了异基因MSCs移植治疗其他自身免疫病的临床研究，发现MSCs移植可显着降低难治性RA患者DAS评分，改善生活质量，上调外周血Treg水平。对于难治性多发性肌炎/皮肌炎患者，异基因MSCs移植可较好控制血清肌酸激酶水平，减少激素及免疫抑制剂用量，延缓疾病进展。同时，MSCs对SSc、原发性干燥综合征，炎症性肠病 、1型糖尿病 、白塞病 、多发性硬化等自身免疫病均有较好的治疗作用，可诱导疾病缓解，减轻影像学及病理学改变，改善患者生活质量评分，改善免疫病相关系统并发症如间质性肺炎、难治性皮肤溃疡、难治性血细胞减少等。部分患者移植后病情有所复发，给予多次异基因MSCs输注仍有临床疗效,至今已完成430例患者的治疗。

徐迎新研究员

解放军总医院普通外科研究所

免疫细胞过继转移与抗肿瘤绿色治疗模式的建立

1）全身化疗、放疗作为一把双刃剑，在杀伤肿瘤细胞的同时筛选出了耐受该治疗的细胞种群（肿瘤干细胞/祖细胞); 作用于DNA可促使新的突变发生; 杀伤免疫细胞减弱了对突变的监管。同一化疗方案，不同患者的免疫细胞和肿瘤细胞的耐受性可能不同，这种差异可能与患者的预后相关。以往只注重了对肿瘤的直接清除或杀灭，忽视了机体自身抗肿瘤预存免疫状态的保存,以及低能/失能免疫功能的恢复重建。应从处理肿瘤和调整机体免疫状态两方面来考虑肿瘤综合治疗问题，使肿瘤的治疗更加绿色，更加追求延长生命，减轻治疗副作用带来的痛苦，改善生存质量。

2）免疫细胞过继转移治疗是西医四大抗肿瘤治疗手段中唯一具有整体考量和"扶正培本"功效的疗法。但由于肿瘤病人体内具有毒、瘀、痰、湿等病邪积滞的邪实因素，如体内这些病邪不驱除，整体内环境不改善，免疫活性细胞过继转移到体内后，亦不能充分发挥作用且不能持久，无法修复与重建自身抗肿瘤免疫功能。中医药与免疫细胞技术结合，可更快获得中医药的"扶正培本"效应，中医药多靶点的综合作用以及对整体内环境的调节可巩固免疫细胞疗法的疗效。二者相得益彰，可能发挥1+1>2的协同作用，有望恢复和重建患者自身抗肿瘤能力，明显改善生存质量，大大延长现有恶性肿瘤患者的生存期。

3）在临床建立规范化的肿瘤抗原致敏DC，肿瘤特异性T细胞（DC-AT、TIL、TDLN），NK细胞，B细胞治疗技术平台和免疫功能监测技术平台，为每一患者制定个体化综合治疗方案。